Therapien bei unerfülltem Kinderwunsch

Grundvoraussetzung für die Befruchtung einer Eizelle sind erstens eine regelrechte Eizellreifung und zweitens ein funktionierender Eisprung. Beide werden hormonell gesteuert durch die sogenannte Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse. Dabei setzt der Hypothalamus (definierte Region im Zwischenhirn) durch Ausschüttung eines stimulierenden Hormons in der Hypophyse (Hirnanhangsdrüse) die Freisetzung der Homone in Gang, die für die Follikel- und Eizellreifung benötigt werden. Dies sind das Follikel-Stimulierende-Hormon (FSH) und das Luteinisierende Hormon (LH), welche sich gegenseitig regulieren. Wirkungsort für FSH und LH ist der Eierstock (auch als Gonade bezeichnete Keimzellanlage).

Ein erster diagnostischer Schritt bei ungewollter Kinderlosigkeit ist daher die Zyklusüberwachung (Monitoring), um zu untersuchen, ob Follikelreifung und Eisprung regelrecht funktionieren. Dabei werden zu Beginn des Zyklus und in der Zyklusmitte die Hormonspiegel bestimmt und eine Ultraschalluntersuchung zur Überwachung des Follikelwachstums vorgenommen. Durch das Monitoring können eventuelle Funktionsstörungen entdeckt und behandelt, und der Tag des Eisprungs ermittelt werden.

Je nach Befund kann es z.B. bei einer Hypophysen –Unterfunktion erforderlich sein, durch milde Hormongaben das Follikelwachstum und den Eisprung zu unterstützen, um optimale Voraussetzungen für den Eintritt einer Schwangerschaft zu gewährleisten.

Für den natürlichen Befruchtungsvorgang ist es notwendig, dass eine ausreichende Menge an vorwärtsbeweglichen Spermien zum Zeitpunkt des Eisprunges in den Eileiter gelangt und schließlich eines die Eizelle befruchten kann. Die Samenprobe muss daher so beschaffen sein, dass sich die Spermien aus der Scheide in die Gebärmuterhöhle fortbewegen und dort weiter bis zu den Eileitern aufsteigen können. Im Fall einer leichten Einschränkung dieser Vorwärtsbeweglichkeit oder im Fall eines ungünstigen Scheidenmilieus, finden nur zu wenige Spermien den Weg in die Gebärmutterhöhle; die Befruchtung und damit die Voraussetzung für den Eintritt einer Schwangerschaft bleiben aus.

Um diese Faktoren zu umgehen, kann die Intrauterine Insemination angewendet werden. Dafür wird am Tag des Eisprunges die Samenprobe mit speziellem Medium zur Spermienaufbereitung zunächst vorbereitet. Ziel ist es dabei, die Spermien in einem kleinen Flüssigkeitsvolumen zu konzentrieren und den Anteil der vorwärtsbeweglichen Spermien zu gewinnen. Die so aufbereiteten Spermien werden dann mit Hilfe eines dünnen Katheters in die Gebärmutterhöhle eingespült. Dieser Eingriff ist in der Regel schmerzfrei und von kurzer Dauer.

Ein Behandlungszyklus für eine intrauterine Insemination kann im Spontanzyklus erfolgen oder unter milder hormoneller Stimulationstherapie. In jedem Fall wird das Heranreifen des Eibläschens per Ultraschall überwacht, so dass wir Sie zu ein bis zwei Ultraschallterminen vor der Inseminationsbehandlung in die Praxis bitten.

Eine Intrauterine Inseminationsbehandlung ist nur dann ratsam, wenn die Eileiter durchgängig sind bzw. die Samenprobe Normalbefunde oder nur leichte Einschränkungen zeigen.

Die intracytoplasmatische Spermieninjektion stellt wie die In Vitro Fertilisation ein Verfahren der assistierten Befruchtung ausserhalb des Körpers dar. Unter intracytoplasmatischer Spermieninjektion versteht man das Einspritzen eines Spermiums in eine Eizelle mit Hilfe einer Mikro-Injektionsnadel. Die Eizelle muss für diese Art der Behandlung vorab von den umgebenden Nährzellen befreit werden, damit eine Mikro-Injektion präzise durchgeführt werden kann.

Hauptursache für die Durchführung einer ICSI ist die Diagnose stark eingeschränkter Werte in der Samenprobe. Dabei sind meistens die Konzentration und die Beweglichkeit der Spermien so weit gemindert, dass eine natürliche Befruchtung oder auch eine In Vitro Fertilisation nicht stattfinden könnte. Mittels der ICSI werden diese Hindernisse umgangen und das Spermium direkt in die Eizelle gebracht. Dort angekommen muss es in der Lage sein, die Eizelle zur Befruchtung zu aktivieren, was in etwa 90-95 % der Fälle auch gelingt.

Um die Anzahl der Eizellen für die Behandlung zu erhöhen, erfolgt im ICSI Behandlungszyklus eine hormonelle, strikt kontrollierte Stimulationstherapie. Dabei werden Hormone gegeben, die das Wachstum der im Eierstock angelegten Eibläschen fördern, in denen die Eizellen heranreifen (Vergleich: im normalen Monatszyklus wird in der Regel nur ein einziges Eibläschen „gefördert“ und es beinhaltet eine reife Eizelle zum Zeitpunkt des Eisprunges). Nach einer kontrollierten hormonellen Auslösung des Eisprunges („Auslösespritze“) werden die Eizellen unter kurzer Narkose entnommen und aufbereitet. Anschließend erfolgt in einem festgelegten Zeitschema die ICSI Behandlung.

Unabhängig von dem Verfahren der assistierten Befruchtung, ob IVF oder ICSI, werden aus den befruchteten Eizellen (sogenannte Vorkernstadien) in der Regel zwei (in Ausnahmen auch eine oder maximal drei) bis zum frühen Embryonalstadium kultiviert (Brutschrank bei 37 °C) und für die Rückführung in die Gebärmutter (Embryotransfer) vorbereitet. Für zusätzliche befruchtete Eizellen besteht die Möglichkeit der Kryokonservierung (Einfrieren).

Unter Spendersamenbehandlung versteht man die Verwendung nicht vom Partner stammender Samenproben, zur Durchführung eines Verfahrens der assistierten Reproduktion. Man spricht dann vom „heterologen System“ (Gegensatz: „homologes System“, d.h. es wird die Samenprobe des Partners eingesetzt).

Eine Spendersamenbehandlung kann dann durchgeführt werden, wenn

a) beim Partner der Befund der sogenannten kompletten Azoospermie festgestellt wurde, d.h. weder in verschiedenen Samenproben noch in kleinen Gewebeproben des Hodengewebes Spermien nachweisbar sind.

b) aufgrund von schweren genetischen Defekten seitens des Partners eine Spendersamenbehandlung von Ihnen gewünscht wird.

In der Regel erfolgt diese über das Verfahren der intrauterinen Insemination (siehe auch IUI). Dabei wird eine aufbereitete Spendersamenprobe in die Gebärmutter der Frau eingespült (Artificial Insemination by Donor, AID). In seltenen Fällen kann aber auch die Durchführung einer IVF oder ICSI notwendig sein.

Für das Verfahren der AID wird eine milde hormonelle Stimulationstherapie im Vorfeld empfohlen. Sie kann aber auch im Spontanzyklus durchgeführt werden.

Die Spendersamenproben werden über unsere Praxis von zertifizierten Samenbanken, z. B. Cryostore Deutschland GmbH, erworben. Die Samenproben unterliegen dort einer kontinuierlichen Untersuchung auf infektionsserologische Parameter (Hepatitis, HIV, weitere Tests unter bestimmten Umständen) und werden tiefgefroren in Flüssigstickstoff gelagert.

Die Spendersamenbank kann uns nur dann Spendersamenproben für Sie bereitstellen, wenn bestimmte Registrierungsformalitäten erfüllt sind.

Bitte sprechen Sie uns rechtzeitig darauf an und rechnen Sie mit etwas Vorlaufzeit bis zur Erledigung der Formalitäten.

In unserer Gesellschaft verlagert sich zunehmend das Alter der Frau bei der Geburt des ersten Kindes in die späteren Jahre ab Mitte dreißig. Die Gründe hierfür sind vielfältig, jedoch bilden längere Phasen von Ausbildung und Studium, sowie der Wunsch nach beruflicher Etablierung und finanzieller Absicherung die Hauptursache. Zudem geben rund 30 % der Bevölkerung an, eine abnehmende Fruchtbarkeit erst ab dem 40. Lebensjahr der Frau zu vermuten. Während dieser Phase wird die Familienplanung bei vielen Frauen zunächst ausgeschlossen und auf einen späteren Zeitpunkt verschoben.

Besteht dann der Kinderwunsch, ist dieser oftmals nicht mehr wie geplant erfüllbar, sondern die biologische Uhr für die weibliche Fortpflanzungsfähigkeit lässt nur noch eine kurze Zeitspanne übrig. Sie tickt, weil die Reserve an befruchtungsfähigen Eizellen zur Neige geht und weiterhin jeder einzelnen Eizelle bei ihrer Vorbereitung auf die Befruchtung zunehmend Fehler in der Verteilung des Erbmaterials unterlaufen können. Diese Fehler häufen sich zunächst ab dem 35. Lebensjahr, ab dem 38. Lebensjahr noch erheblicher, so dass folglich die Rate der Fehlgeburten steigt. Diese Fakten erzeugen nun schnellen Handlungsbedarf und Druck, dem sich viele Frauen heutzutage nicht aussetzen möchten.

Es entsteht der Gedanke an eine „Fertilitäts-Vorsorge“: Die Konservierung der befruchtungsfähigen Eizellen in der fortpflanzungsmedizinisch optimalen Lebensphase zwischen 20. und 35. Lebensjahr.

Eine solche Fertilitätsreserve ist durch die Möglichkeit des Social Freezing erreichbar. Als solches wird das Einfrieren unbefruchteter Eizellen aus sozialer Indikation bezeichnet. Da keine klassische medizinische Indikation vorliegt, erfolgt keine Kostenübernahme seitens der Krankenkassen. Die Leistungen im Rahmen der Kryokonservierung werden über die GOÄ abgerechnet.

Ziel
Die Eizellen werden in einem Laborverfahren unter Einsatz handelsüblicher Einfriermedien einer „Schockfrostung“ (=Vitrifikation) unterzogen und anschließend in flüssigem Stickstoff gelagert. Die Haltbarkeit ist theoretisch unbegrenzt, die Eizellen stehen zum gewünschten Zeitpunkt für ein Verfahren der assistierten Reproduktion zur Verfügung. Dabei handelt es sich um das Einbringen (intracytoplasmatische Spermieninjektion [ICSI]), eines einzelnen Spermiums in je eine aufgetaute Eizelle. Die auf diese Weise befruchteten Eizellen können dann im Labor zum Embryo kultiviert und in die Gebärmutter eingesetzt werden. Eine Schwangerschaft entsteht zu durchschnittlich etwa 10 % pro behandelter Eizelle. Es ist daher ratsam, eine größere Gruppe an Zellen zu bevorraten (> 15, optimal 20-30 Zellen). In der Regel sind mehr als 2 Behandlungszyklen notwendig, da die Erfolgsrate dieser Behandlung mit der Zahl der Embryonen korreliert. Demnach wären rechnerisch 3 Therapiezyklen á 3 Embryonen erforderlich, um eine max. Geburtenchance von ca. 65% zu ermöglichen.

Risiken
Mit zunehmendem Alter der Frau steigt das genetische Fehlbildungsrisiko der Eizelle. Die Überlebensrate der Eizellen nach Auftau beträgt 80-90 %. Nicht alle per ICSI behandelten Eizellen lassen sich auch befruchten; die Befruchtungsrate liegt durchschnittlich zwischen 60-70 %, die Implantationsrate pro aufgetauter Eizelle bei ca. 10 %, die Geburtenrate pro aufgetauter Eizelle bei ca. 8%.
Es kann somit seitens des durchführenden Zentrums keine Garantie auf das Eintreten einer Schwangerschaft gegeben werden. Die für das Social Freezing angelegte Fertilitäts-Vorsorge sollte quasi als Risikokapital verstanden werden.

Nawroth et al., Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen bei nichtmedizinischen Indikationen („social freezing“) Frauenarzt 53(6), 2012
Noyes et al., Over 900 oocyte cryopreservation as a fertility preservation measure for cancer patients. Reprod Biomed Online 23, 2011
Rienzi et al, Embryo development of fresh versus vitrified Metaphase II oocytes after ICSI: a prospective randomized sibling-oocyte study. Human Reprod 25, 2010
Kryokonservierung von unbefruchteten Eizellen bei nicht-medizinischen Indikationen (“Social Freezing”): Stellungnahme des Netzwerkes FertiPROTEKT vom 24.3.2012

Von Wolff, Michael, „Social Freezing“: Sinn oder Unsinn? Schweizerische Ärztezeitung 2013;94:10

In einem IVF oder ICSI Zyklus können befruchtete Eizellen (Vorkernstadien), die nicht für den Embryotransfer vorgesehen sind, eingefroren und in Flüssigstickstoff tiefkalt gelagert werden.

Da die Stoffwechselprozesse innerhalb der befruchteten Eizellen auf ein Minimum herabgesetzt sind, ist so eine Langzeitlagerung ohne Qualitätseinschränkungen der Zelle möglich. Erfahrungsgemäß werden die Zellen durchschnittlich zwischen 2 und 48 Monaten gelagert.

Nach einem IVF oder ICSI Behandlungszyklus, der nicht zu einer Schwangerschaft geführt hat, oder bei erneutem Kinderwunsch, kann auf das Kryodepot an Vorkernstadien zurückgegriffen werden.

In einem Kryozyklus stellen Sie sich zum 1. Zyklustag in der Praxis vor. Die Vorbereitung auf den Embryotransfer kann im Spontanzyklus erfolgen oder auch durch milde Homongabe (keine Injektionen erforderlich) unterstützt werden, damit sich die Gebärmutterschleimhaut für die Einnistung optimal aufbaut. In der Regel wird am 15. Zyklustag das Kryodepot aufgetaut (Vitalitätsrate nach Auftau: 75 %) und die vitalen Vorkernstadien für den Embryotransfer vorbereitet. Der Embryotransfer erfolgt am 16. oder 17. Zyklustag.

Unter testikulärer Spermienextraktion versteht man die Gewinnung von Samenzellen aus dem Hodengewebe. Dieses operative Verfahren der Spermiengewinnung steht zur Verfügung, falls in der Samenprobe keine Spermien enthalten sind, und der Befund einer sogenannten Azoospermie vorliegt.

Ursachen für die Azoospermie können einerseits in einem Verschluss der ableitenden Samenwege begründet liegen, z.B. nach Entzündungen. Oftmals sind solche Zustände nur vorübergehend anzutreffen und therapeutisch gut zu behandeln.

Andererseits kann eine Azoospermie auch durch eine eingeschränkte Samenproduktion im Hodengewebe selbst bedingt sein, z.B. nach Hodenhochstand im Säuglingsalter. Dieser Zustand kann nicht therapiert werden.

Eine beabsichtigte Azoospermie liegt nach Sterilisation vor, nach der das Hodengewebe vollkommen intakt, jedoch der Spermientransport unterbunden ist.

Um im Falle einer bestehenden Azoospermie festzustellen, ob das Hodengewebe Spermien produziert, erfolgt eine operative Entnahme von Hodengewebeproben (etwa 9-12 Quadratmillimeter klein). Diese werden im Labor zerkleinert und aufbereitet, sodass die Gewebeaufbereitung auf das Vorhandensein von Spermien hin überprüft werden kann. Falls sich Spermien in den Gewebeproben finden, werden diese eingefroren und stehen für eine ICSI Behandlung zur Verfügung.

Als Blastozyste wird ein 5 Tage alter Embryo bezeichnet, der zu dem Zeitpunkt aus mindestens 32 embryonalen Zellen besteht und einen Hohlraum ausgebildet hat.

Durch die verlängerte Kulturdauer von 5 Tagen (nach Follikelpunktion) können Informationen über das Entwicklungsverhalten des Embryos gewonnen werden. Die tägliche Beurteilung der Teilungsgeschwindigkeit und der Embryoqualität geben Aufschluss über die „zelluläre Fitness“ der embryonalen Zellen.

Blastozystenkultur für welche Patienten?

• Patientinnen nach mehreren IVF/ICSI-Versuchen, die nicht zum Eintritt einer Schwangerschaft führten
• Im Falle einer schlechten Embryoqualität in den Vorversuchen

Ausschlaggebend für eine gute Prognose im Hinblick auf den Eintritt einer Schwangerschaft ist die zeitgerechte Entwicklung eines Embryos, der sich normalerweise zwei Tage nach der FOPU im Vierzellstadium, drei Tage danach im Achtzellstadium befindet. Ab dem Achtzellstadium kommt im Embryo erstmalig zusätzlich zum mütterlichen Erbgut der Eizelle auch das väterliche zum Einsatz. Ob sich ein Embryo über das Achtzellstadium hinaus entwickeln wird, hängt somit ganz entscheidend vom Zusammenspiel des gemeinsamen Erbgutes ab.

Wenn nach dem Embryotransfer zeitgerecht geteilter Embryonen am zweiten oder dritten Tag (nach FOPU) wiederholt keine Schwangerschaft eintritt, könnte das durch eine unzureichende „zelluläre Fitness“ des Embryos / der Embryonen im Achtzellstadium bedingt sein, die sich in einer Wachstumsverzögerung äussert. Ein solcher Embryo kann erfahrungsgemäß durchaus zu einer Schwangerschaft führen, jedoch mit geringerer Wahrscheinlichkeit gegenüber einem zeitgerecht entwickelten Embryo.

Es ist bekannt, dass sich nur etwa 30 – 40% der befruchteten Eizellen bis zum Blastozystenstadium entwickeln. Während leichte Entwicklungsverzögerungen (Rückstand im Rahmen von einer Zellteilung, z.B. 16-Zeller statt 32-Zeller am Tag 5) zu vertreten sind, kann im Ausnahmefall der Wachstumsstillstand (Arrest) oder bei Degenerationanzeichen vom Transfer abgesehen werden.

Die Blastozysten-Kultur bietet ein Werkzeug, vorhandene Befunde zu untermauern und umfassendere Erkenntnis über die zelluläre Entwicklung der Embryonen zu erhalten.

Während der ersten embryonalen Zellteilungen unmittelbar nach der Befruchtung ist der Embryo von einer Hülle, der sogenannten Glashaut oder Zona Pellucida umgeben, die ursprünglich von der Eizelle produziert wurde.

Etwa fünf Tage nach der Befruchtung hat der embryonale Zellverband dann so an Größe gewonnen, dass sich die Zona Pellucida dehnt und an einer zufälligen Stelle vom Embryo durchbrochen wird; der Embryo „schlüpft“ (englisch: to hatch). Nach dem Verlassen der Hülle sucht er Anschluss an die Gebärmutterschleimhaut und die Einnistungsphase beginnt.

Assited Hatching bezeichnet eine „künstliche Schlüpfhilfe“ für den frühen Embryo. Mit Hilfe eines Lasers wird unter mikroskopischer Sicht an definierter Stelle ein Loch in die Zona Pellucida gesetzt, um das Schlüpfen zu erleichtern.

Für den Erfolg dieser Methode, nämlich durch erleichtertes Schlüpfen die Einnistung des Embryos und damit die Schwangerschaft herbeizuführen, gibt es keine wissenschaftlich bewiesenen Daten.

Die meisten Embryonen sind natürlicherweise in der Lage, diesen Schlüpfvorgang zu bewerkstelligen. Allerdings sind im Zuge der Verfahren der assistierten Reproduktion, bei deren Anwendung die Eizellen äusserlich beurteilt werden können, auch solche Eizellen anzutreffen, die eine besonders dicke und ungleichmäßige Zona Pellucida zeigen.

In solchen Fällen würde ein AHA angezeigt sein und rechtzeitig mit Ihnen besprochen werden.

Bekannt ist, dass sich nur ein Teil der befruchteten Eizellen, die bei einer künstlichen Befruchtung entstehen, sich zu einem entwicklungsfähigen Embryo entwickeln, in der Gebärmutterhöhle einnisten und somit zu einer Schwangerschaft führen können.

In einer Reihe von Risikofaktoren, die das Ausbleiben einer Schwangerschaft begünstigen, spielt die chromosomale Fehlverteilung in der Eizelle eine große Rolle. Diese steigt mit zunehmendem Alter der Frau, besonders drastisch jedoch ab dem 38. Lebensjahr.

Mit Hilfe der Polkörperdiagnostik ist es möglich, bereits im Stadium der befruchteten Eizelle die Verteilung der Chromosomen zu untersuchen und schließlich nur solche mit regelrechter Verteilung der Patientin zu übertragen.

Möglich ist diese Methode, weil die Eizelle zunächst während ihrer Reifung unter der hormonellen Stimulationstherapie und dann während der Befruchtung durch ein Spermium die sogenannte Reifeteilung vollzieht, d.h. für sie überschüssiges Erbmaterial ausschließt. Dieses Material findet sich dann in zwei sogenannten Polkörpern (erster PK während Reifung, zweiter PK während Befruchtung) außerhalb der Eizelle.

Durch die Untersuchung des chromosomalen Verteilungsmusters der Polkörper kann dann auf die chromosomale Ausstattung der Eizelle zurückgeschlossen werden: Ist die Anzahl der Chromosomen in den Polkörpern regulär, so hat die befruchtete Eizelle einen regelrechten Chromosomensatz. Hingegen bedingt ein „Zuviel“ in den Polkörpern ein „Zuwenig“ in der Eizelle und umgekehrt.

Derzeit etabliertes Verfahren der PKD ist die Untersuchung von sechs Chromosomen, die hauptsächlich für das Zustandekommen von Fehlgeburten und/ oder fetalen Fehlbildungen verantwortlich sind. Jedoch werden künftig alle 23 Chromosomen umfassende, molekulargenetische Methoden in die Diagnostik Einzug halten. Die Arbeiten dazu sind derzeit nur in wenigen Zentren im Status der Erprobung.

Die PKD ist sinnvoll für Frauen, die älter als 38 Jahre sind und wiederholte Fehlgeburten erlitten haben, bzw. trotz guter Embryoqualität in vorausgegangenen Versuchen der künstlichen Befruchtung keine Schwangerschaft erzielt wurde.